Prevenção do diabetes tipo 2

'Um sonho que se tornou realidade'

A reunião da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes (EASD) tradicionalmente abre com a palestra de Claude Bernard, que "reconhece contribuições para o avanço do conhecimento no campo do diabetes mellitus e doenças metabólicas relacionadas".

Este ano, o prêmio foi para o Dr. Jaakko Tuomilehto. Entre suas muitas realizações, Tuomilehto liderou o Estudo de Prevenção do Diabetes Finlandês (DPS), que demonstrou uma redução de 58% na incidência de diabetes com intervenção no estilo de vida. [1]

Esta descoberta foi confirmada em outros estudos de todo o mundo, [2,3,4,5] incluindo o Programa de Prevenção de Diabetes (DPP) baseado nos EUA. [5] Não foi surpresa, então, que a palestra de Tuomilehto tenha sido intitulada "Prevenção do Diabetes Tipo 2: um sonho que se tornou realidade".

Pré-requisitos para prevenção de doenças

Tuomilehto estabeleceu o estágio identificando pré-requisitos gerais para a prevenção de doenças. Um pré-requisito é que deve haver uma janela de oportunidade entre o reconhecimento do risco e o início da doença.

O Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido estimou que a função das células beta já estava reduzida em aproximadamente 50% no momento do diagnóstico do diabetes, com um declínio linear subsequente nos 6 anos seguintes. [6]

Extrapolando retroativamente, isso significa que a disfunção das células beta começa 10-12 anos antes do início do diabetes. Em outras palavras, a janela de oportunidade em risco para a prevenção do diabetes é este período de 10 a 12 anos de declínio das células beta.

Segundo Tuomilehto, outro pré-requisito para a prevenção de doenças é que o período de risco seja identificável. O pré-diabetes é esse período, mas talvez não como é definido atualmente.

Antes do uso do termo "pré-diabetes", os diabetologistas identificaram a tolerância à glicose diminuída ou a glicemia de jejum alterada como hiperglicemia acima do normal, mas não suficientemente alta para justificar o diagnóstico de diabetes. [7]

Eles reconheceram que essas condições não se sobrepõem perfeitamente e que o risco de diabetes foi maior quando ambos estavam presentes. Por essa razão, o DPS e o DPP exigiam tanto a tolerância à glicose diminuída quanto a glicemia de jejum alterada para a inclusão nos estudos.

A1c não é suficientemente sensível

Observe que, no momento do DPS, o A1c era usado para o controle do diabetes, mas não para o diagnóstico, portanto, não havia uma definição baseada em A1c para hiperglicemia elevada, mas para hiperglicemia subdiagnosticada.

Desde 2010, temos essa definição, mas Tuomilehto argumentou que a A1c não é suficientemente sensível para o uso no diagnóstico de diabetes e, por extensão, na definição da condição de risco.

Ele apontou que, em análises post hoc, o DPS concluiu que, se uma definição baseada em HbA1c fosse usada para determinar a incidência de diabetes no DPS, os resultados não teriam sido estatisticamente significativos. [8]

Em suma, ele argumentou que o pré-diabetes deve ser definido pela presença de ambos, tolerância à glicose diminuída e glicemia de jejum alterada, mas não apenas um, e certamente não pela A1c.

Uma intervenção comprovada

Talvez o pré-requisito mais importante para a prevenção de doenças seja que deve haver uma intervenção comprovada que reduza ou elimine o risco. Graças ao DPS, DPP e outros esforços, sabemos que a perda de peso e uma dieta saudável podem reduzir substancialmente a incidência de diabetes e que a redução se estende por muitos anos após do fim da intervenção ativa. [9,10,11]

Um dos achados mais interessantes no DPS foi a relação entre incidência de diabetes e obtenção de medidas intermediárias. Cinco metas foram estabelecidas para o grupo de intervenção no DPS: perda de peso de 5% ou mais, consumo de gordura inferior a 30% da energia consumida, gordura saturada menor que 10% da energia consumida, consumo de fibra de pelo menos 15 g por 1000 kcal e pelo menos 30 minutos de exercício por dia. Nenhum participante dos grupos de intervenção ou controle que atingiram quatro ou todos os cinco objetivos desenvolveram diabetes. [12]

Tuomilehto concluiu que seu sonho de prevenir o diabetes, em certa medida, se tornou realidade. Ele e outros mostraram que as mudanças no estilo de vida podem reduzir o risco de diabetes, e a informação está sendo divulgada. Embora as razões não sejam claras, há algumas evidências de que a incidência de diabetes está diminuindo. [13]

O pesadelo que é obesidade

No entanto, a obesidade que leva ao diabetes continua sendo um grande problema em todo o mundo e, infelizmente, muitas pessoas simplesmente não podem ou não se engajarão em mudanças no estilo de vida, como aquelas no DPS ou DPP. Assim, existe um papel para estratégias adjuntas ou alternativas, como os agentes farmacológicos.

A Lorcaserina é um medicamento para perda de peso com eficácia comprovada em ensaios clínicos. Foi aprovado condicionalmente pela Food and Drug Administration dos EUA, dependendo da segurança cardiovascular demonstrada em um estudo pós-comercialização. [14]

Os resultados desse estudo, estudo dos efeitos cardiovasculares e metabólicos do Lorcaserin em pacientes com sobrepeso e obesos-trombólise no infarto do miocárdio 61 (CAMELLIA-TIMI 61), [15] foram relatados na EASD.

O estudo CAMELLIA-TIMI 61

O CAMELLIA-TIMI 61 foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multinacional, no qual 12.000 pacientes receberam 10mg de lorcaserin duas vezes ao dia ou um placebo (6.000 participantes em cada grupo) além de um programa padronizado de controle de peso que incluía dieta e informação sobre exercícios. O acompanhamento médio foi de 3,3 anos.

O desfecho primário de segurança foi um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, e o desfecho primário de eficácia foi um composto de segurança mais hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca ou revascularização coronariana.

O resultado primário da eficácia metabólica foi o tempo para a ocorrência de diabetes entre aqueles com pré-diabetes no início do estudo. Os desfechos metabólicos secundários foram a ocorrência de diabetes em todos aqueles sem diabetes, obtenção de normoglicemia naqueles com pré-diabetes, e mudança na A1c naqueles com diabetes.

Maior perda de peso e redução de risco

A perda de peso e os resultados cardiovasculares, publicados simultaneamente, [16] foram apresentados em primeiro lugar. Como esperado, a perda de peso foi maior entre aqueles no grupo de tratamento, e um número significativamente maior de participantes no grupo de tratamento experimentou perda de peso de 5% ou mais (39% vs 17%; P <0,001) ou 10% ou mais (15% vs 5%; P <0,001).

Não foram encontradas diferenças na segurança cardiovascular ou resultados de eficácia, nem foram encontrados resultados significativamente diferentes. No geral, as proporções relatando eventos adversos sérios foram iguais, mas cefaléia e náusea foram relatadas significativamente mais freqüentemente no grupo de tratamento, o que levou a uma taxa total significativamente maior de eventos adversos possivelmente causados pelo agente de ensaio (7,22% vs 3,67%).

Os resultados metabólicos, também publicados simultaneamente, [17] foram mais interessantes. Os efeitos de perda de peso de lorcaserin foram semelhantes entre os pacientes com diabetes, pré-diabetes e normoglicemia, mas apenas uma redução modesta na A1c foi observada em pessoas com diabetes e alterações insignificantes naqueles com pré-diabetes ou normoglicemia. No entanto, pacientes com pré-diabetes no grupo de tratamento tiveram um risco 19% menor para a ocorrência de diabetes.

Quando todos os participantes sem diabetes (ou seja, pré-diabetes e normoglicemia combinados) foram considerados, a redução do risco foi de 23%. Quase 60% dos pacientes com pré-diabetes no grupo lorcaserin alcançaram normoglicemia, uma taxa 26% maior do que com placebo.

Como resultado exploratório, o risco de microalbuminúria persistente foi reduzido no grupo de tratamento, embora as taxas absolutas em si fossem bastante baixas (7,8% vs 10,0%). Todos estes resultados foram alcançados com um ligeiro mas raro aumento na hipoglicemia que requer hospitalização (0,4% vs 0,1%; P = 0,054).

Uma opção 'de última escolha'

O Dr. Naveed Sattar forneceu comentários independentes. Ele elogiou a equipe do estudo em um estudo bem conduzido e ficou satisfeito que o lorcaserin não mostrou nenhum risco aumentado de eventos cardiovasculares. Os resultados metabólicos, no entanto, foram vistos menos favoravelmente.

Apesar dos resultados de perda de peso, se o objetivo é evitar a incidência de diabetes, existem melhores opções. Especificamente, a metformina reduz o risco de diabetes em 31%, [5] orlistat em 37%, [18] e acarbose em 25% [19] (vs 19% com lorcaserin). Todos estes estão disponíveis em formulações genéricas e, portanto, têm custos consideravelmente menores.

O liraglutido oferece um maior efeito de perda de peso e melhores efeitos metabólicos do que a lorcaserina, [20] e os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 proporcionam perda de peso quase equivalente; efeitos metabólicos superiores; e, claro, benefício cardiovascular. [21] À luz dos agentes existentes, portanto, Sattar sugeriu que o lorcaserin deveria ser considerado uma opção "de última escolha".

Em resumo, a prevenção do diabetes continua sendo um tema quente de pesquisa e continuará como tal enquanto a epidemia mundial continuar. Podemos esperar apresentações mais excelentes na reunião EASD do próximo ano em Barcelona, na Espanha.

Referências

1. Tuomilehto J, Eriksson JG, Valle TT, et al; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344:1343-1350. Abstract

2. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 1997;20:537-544. Abstract

3. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD, Vijay V; Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP). The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia. 2006;49:289-297. Abstract

4. Saito T, Watanabe M, Nishida J, et al; Zensharen Study for Prevention of Lifestyle Diseases Group. Lifestyle modification and prevention of type 2 diabetes in overweight Japanese with impaired fasting glucose levels: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2011;171:1352-1360. Abstract

5. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346:393-403. Abstract

6. Holman RR. Assessing the potential for alpha-glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40 Suppl:S21-S25. Abstract

7. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-1197. Abstract

8. Pajunen P, Peltonen M, Eriksson JG, et al; Finnish Diabetes Prevention Study. HbA1c in diagnosing and predicting type 2 diabetes in impaired glucose tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabet Med. 2011;28:36-42. Abstract

9. Lindstrom J, Peltonen M, Eriksson JG, et al; Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Improved lifestyle and decreased diabetes risk over 13 years: long-term follow-up of the randomised Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Diabetologia. 2013;56:284-293. Abstract

10. Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet. 2008;371:1783-1789. Abstract

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12. Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, et al. Prevention of diabetes mellitus in subjects with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study: results from a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol. 2003;14(7 Suppl 2):S108-S113.

13. Selvin E, Ali MK. Declines in the incidence of diabetes in the U.S.—real progress or artifact? Diabetes Care. 2017;40:1139-1143. Abstract

14. Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et al; Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) Study Group. Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med. 2010;363:245-256. Abstract

15. Bohula EA, Scirica BM, Fanola C, et al. Design and rationale for the Cardiovascular and Metabolic Effects of Lorcaserin in Overweight and Obese Patients-Thrombolysis in Myocardial Infarction 61 (CAMELLIA-TIMI 61) trial. Am Heart J. 2018;202:39-48. Abstract

16. Bohula EA, Wiviott SD, McGuire DK, et al; CAMELLIA-TIMI 61 Steering Committee and Investigators. Cardiovascular safety of lorcaserin in overweight or obese patients. N Engl J Med. 2018;379:1107-1117. Abstract

17. Bohula EA, Scirica BM, Inzucchi SE, et al; CAMELLIA-TIMI 61 Steering Committee Investigators. Effect of lorcaserin on prevention and remission of type 2 diabetes in overweight and obese patients (CAMELLIA-TIMI 61): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Oct 3. [Epub ahead of print]

18. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004;27:155-161. Abstract

19. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet. 2002;359:2072-2077. Abstract

20. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med. 2015;373:11-22. Abstract

21. Au AG, McAlister FA, Bakal JA, Ezekowitz J, Kaul P, van Walraver C. Predicting the risk of unplanned readmission or death within 30 days of discharge after a heart failure hospitalization. Am Heart J. 2012;164:365-372. Abstract

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Cite this article: Prevention of Type 2 Diabetes Highlighted at EASD 2018 - Medscape - Nov 01, 2018.