• Nancy A. Melville

Efeito da metformina no diabetes associado a alterações da microbiota intestinal


Há muito acredita-se que os efeitos da metformina no controle da glicemia são mediados pelas células hepáticas, mas uma nova pesquisa mostra que o medicamento também modifica a microbiota intestinal de modo significativo, o que pode contribuir de forma independente para o controle da doença.

"Esses resultados sugerem que o tratamento com metformina oral regula a microbiota intestinal e o metabolismo dos ácidos biliares nas pessoas com diabetes tipo 2", disseram os autores do estudo em um artigo publicado no periódico Nature Medicine.

Apesar de as evidências associarem os efeitos da metformina à sua atividade nos hepatócitos, o medicamento oral também atinge altas concentrações no intestino delgado. Em um estudo anterior, pessoas tratadas com metformina de fato apresentaram alterações da flora intestinal.

Para pesquisar mais sobre o tema, o Dr. Changtao Jiang, médico do Departamento de Fisiologia e Fisiopatologia da School of Basic Medical Sciences na Universidade de Beijing, na China, e colaboradores, recrutaram 22 pacientes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado que nunca haviam sido tratados com metformina. Os pacientes tomaram 1 g de metformina duas vezes ao dia por três dias. Amostras de sangue e de fezes foram coletadas tanto antes como depois do tratamento.

Análise das fezes mostra que a metformina age sobre a flora intestinal

Análises genéticas e metabólicas das amostras de sangue e de fezes dos pacientes revelaram diminuição perceptível de Bacteroides fragilis, além de aumento do ácido glicoursodesoxicólico (GUDCA), um ácido biliar, após o tratamento com metformina.

Além disso, as amostras após o tratamento mostraram inibição da sinalização do receptor farnesoide X intestinal (FXR), um receptor nuclear que participa da regulação do ácido biliar hepático em várias doenças metabólicas.

No segmento distal do íleo, o FXR ativado por ácidos biliares induz a expressão do gene FGF19 em humanos. Os autores informaram que os níveis de proteínas produzidas por este gene estavam consideravelmente mais baixos após o tratamento com a metformina.

"Os níveis séricos de FGF19 das pessoas com diabetes tipo 2 estavam extremamente elevados, e os níveis de 7α-hidroxi-4-colesteno-3-ona (C4) estavam acentuadamente aumentados após o tratamento com metformina, indicando a supressão da sinalização do FXR intestinal e o aumento da atividade da CYP7A1", explicaram os autores.

Para analisar melhor o efeito, os pesquisadores transferiram as amostras de fezes coletadas dos pacientes com diabetes, tanto antes como depois do tratamento, para camundongos que tinham recebido uma alimentação rica em gorduras.

Os pesquisadores descobriram que os níveis de B. fragilis eram consideravelmente menores nos camundongos que receberam as fezes dos pacientes tratados com metformina, em comparação com os camundongos que receberam as fezes dos pacientes que não haviam tomado metformina. Os resultados se alinharam aos achados em humanos.

A massa corporal dos camundongos colonizados por B. fragilis aumentou, a tolerância à glicose estava mais comprometida, e a sensibilidade à insulina menor do que a dos camundongos do grupo de controle.

Além disso, o ácido biliar GUDCA mostrou ser benéfico nos camundongos. O GUDCA age como antagonista do FXR intestinal, e foi associado a melhora dos desfechos em animais obesos.

Os autores alertaram para as importantes diferenças entre os perfis de ácidos biliares dos humanos e dos camundongos. Ainda assim, os resultados trazem novos conhecimentos sobre os efeitos da metformina no intestino humano.

"O estudo em tela mostrou que o tratamento com metformina aumentou os níveis intestinais do ácido biliar GUDCA pelo decréscimo da quantidade de espécies de B. fragilis e da atividade de sua hidrolase de sais biliares (BSH, do inglês Bile Salt Hydrolase) no intestino de pacientes com diabetes tipo 2, revelada pela análise de sequenciamento metagenômico e pela análise metabolômica", explicaram os autores.

"Além disso, identificamos o GUDCA como um novo antagonista endógeno do FXR intestinal", acrescentaram.

No geral, os achados sugerem que a melhora do metabolismo induzida pela metformina é mediada pelo eixo B. fragilis-GUDCA-FXR intestinal em humanos. Os autores destacaram que isso pode ter implicações clínicas importantes.

"Além disso, a suplementação oral de GUDCA ou de um antagonista sintético do FXR pode ter valor translacional para o tratamento clínico do diabetes tipo 2".

Os autores informaram não ter conflitos de interesses relevantes.

Nat Med. Publicado on-line em 05 de novembro de 2018. Abstract

Citar este artigo: Efeito da metformina no diabetes associado a alterações da microbiota intestinal - Medscape - 7 de dezembro de 2018.

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